Джон Кеннеди еще на посту сенатора приобрёл всенародную популярность. Чему способствовала в том числе и его жена — очаровательная аристократка Жаклин Бувье.
В январе 1961 года Джон Кеннеди был избран президентом США, став самым молодым главой государства за всю историю страны. Многим импонировали его решительность, уровень интеллекта и остроумие. В первые месяцы пребывания в Белом доме Кеннеди пытался «сдвинуть страну с места» и провести некоторые инициативы, но реформы были блокированы консервативным большинством в Конгрессе.
Все же Кеннеди удалось провести ряд законов и изменить ситуацию в стране. Внешняя политика Кеннеди, как и Эйзенхауэра, основывалась на представлении о коммунистической угрозе, и между СССР и США ещё сохранялось состояние «холодной войны». Напряжённость в советско-американских отношениях спала только в 1963 году, когда был подписан договор о запрещении испытаний ядерного оружия.
В конце 1963 года Кеннеди отправился в поездку по стране. 22 ноября 1963 года он и его Жаклин торжественно въезжали в центр Далласа на открытом лимузине. В 12-30 снайпер открыл огонь. В президента попали две пули — одна в шею, другая в голову. Он умер, не доехав до Парклендского мемориального госпиталя.
По подозрению в убийстве был арестован 24-летний Ли Харви Освальд, бывший морской пехотинец, имевший контакты как с правыми, так и с левыми группировками, организованной преступностью и федеральными службами контрразведки. Согласно выводам комиссии, он «действовал в одиночку и без чьего-либо совета или помощи». Но сам Освальд отрицал причастность к преступлению. Два дня спустя, 24 ноября 1963 года, Освальд, выходивший из полицейского участка в сопровождении полицейских, был застрелен владельцем местного ночного клуба Джеком Руби. Поэтому виновность Освальда так и не была ни доказана, ни опровергнута в суде.
После убийства президента пост главы государства занял вице-президент Линдон Джонсон из Техаса. Джона Кеннеди похоронили 25 ноября 1963 года на Арлингтонском национальном кладбище. Жена и братья зажгли вечный огонь на его могиле.
Убийство Кеннеди стало одним из самых громких политических преступлений 20 века. Гриф секретности сроком на 25 лет был установлен на все документы, содержащие информацию о покушении на Кеннеди, по указу президента Джорджа Буша-старшего в 1992 году. Летом 2017 года Национальный архив США начал публикацию документов, имеющих отношение к убийству Джона Кеннеди.